Avaliação de Segurança de Excipientes em Medicamentos Pediátricos: o que a indústria farmacêutica precisa avaliar
Atualizado: há 7 dias
A escolha de excipientes é um dos elementos-chave do desenvolvimento farmacêutico pediátrico e exige considerações de segurança específicas mesmo para substâncias já aceitas em adultos ou em outros medicamentos pediátricos autorizados.
“Excipientes considerados seguros em formulações para adultos podem apresentar um perfil de toxicidade diferente em recém-nascidos, lactentes e crianças pequenas.”
Embora no Brasil ainda não exista um guia específico da ANVISA dedicado à avaliação de segurança de excipientes em medicamentos pediátricos, referências internacionais, especialmente da EMA, FDA, ICH e OMS, oferecem princípios e abordagens que podem orientar essa avaliação.
Este artigo explica por que a avaliação toxicológica de ingredientes é indispensável em formulações pediátricas e como ela é tratada regulatoriamente.
O que você vai encontrar neste artigo:
Por que um excipiente seguro em adultos pode representar risco toxicológico em crianças;
O que a RDC nº 948/2024 e o POP-F-ANVISA-159 exigem da indústria no Brasil;
Como EMA, FDA e OMS estruturam essa avaliação;
Quando dados toxicológicos adicionais são necessários para sustentar a segurança de um excipiente;
Qual o impacto dessa avaliação no cronograma de registro e no desenvolvimento farmacêutico.
Por que um excipiente seguro em adultos pode não ser adequado para crianças?
Excipientes como corantes, conservantes, solventes e aromatizantes considerados seguros em formulações para adultos podem apresentar riscos específicos na população pediátrica, especialmente em recém-nascidos e lactentes.
Este fato é relacionado a um ponto muito importante na análise de risco de produtos: a exposição.
A ingestão de um excipiente pode resultar em uma exposição diferente em crianças em relação a adultos devido a aspectos fisiológicos intrínsecos dessa população: diferenças na proporção entre a área de superfície corporal e massa corporal (peso) e imaturidade dos órgãos em relação a adultos:
a razão entre superfície corporal e peso é significativamente maior em crianças pequenas do que nos adultos, ampliando a exposição relativa a substâncias aplicadas topicamente ou administradas em doses proporcionalmente altas;
crianças apresentam sistemas hepático, renal e nervoso central ainda em maturação, o que pode alterar de forma relevante a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de ingredientes, influenciando a dinâmica de exposição e indução de possíveis efeitos adversos em comparação com adultos.
Com isso, o real cenário de exposição de crianças a estas substâncias é diferente, o que impacta diretamente na avaliação do risco dos produtos. Atrelado a isso, boa parte dos dados toxicológicos históricos de excipientes foi gerada em adultos, faltando dados equivalentes para várias faixas etárias pediátricas.
O que a ANVISA exige na avaliação de excipientes para uso pediátrico?
O marco regulatório brasileiro para a regularização de medicamentos é estabelecido, de forma geral, pela RDC nº 948/2024, complementada por regulamentações específicas, como a RDC nº 753/2022 para medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos.
Embora a ANVISA ainda não disponha de um guia específico dedicado exclusivamente à avaliação toxicológica de excipientes pediátricos, o tema já aparece de forma explícita nos procedimentos de avaliação da Agência. O POP-F-ANVISA-159 inclui uma categoria específica de pendência para 'Segurança de excipientes em formulações pediátricas' e prevê a apresentação de evidências técnicas que demonstrem a segurança de cada excipiente para a(s) faixa(s) etária(s) alvo.
Como EMA, FDA e OMS estruturam a avaliação de segurança de excipientes pediátricos?
As orientações da EMA, FDA e OMS quanto à avaliação de segurança de excipientes pediátricos partem de documentos específicos:
o Guideline on Pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use, publicado pela EMA em 2013;
os guias do FDA Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients (2005) e Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products (2006), complementadas pelo guia harmonizado ICH S11: Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Pediatric Pharmaceuticals, adotado pelo FDA em 2021; e
o Anexo 5 do WHO Technical Report Series nº 970 (2012), da OMS, dedicado ao desenvolvimento de medicamentos pediátricos.
Embora estas diretrizes tenham sido publicadas em momentos e formatos distintos, todos convergem para a mesma lógica de avaliação.
Nenhum deles estabelece um valor fixo de ingestão diária aplicável à generalidade dos excipientes; a exceção fica por conta da OMS, que nomeia restrições quantitativas pontuais para um grupo restrito de substâncias de risco já bem caracterizado, como álcool benzílico, propilenoglicol, etanol e corantes azo. Para todos os demais casos, os três órgãos adotam uma avaliação individualizada, sustentada por uma hierarquia ou peso de evidências (o racional de weight of evidence formalizado no ICH S11 é o mesmo princípio presente, de forma menos explícita, no guia da EMA e no Anexo 5 da OMS), considerando sempre a faixa etária-alvo, a exposição (dose e frequência), a duração do tratamento, a via de administração, a gravidade da condição tratada e as alternativas terapêuticas disponíveis.
A geração de novos dados, sejam estudos não clínicos complementares (incluindo, quando cientificamente justificado, estudos em animais jovens), dados farmacocinéticos ou estudos clínicos, fica reservada aos casos em que as evidências já existentes sobre o excipiente não são suficientes para sustentar sua segurança na população e na exposição pediátrica pretendidas.
Como avaliar o perfil toxicológico de excipientes em formulações pediátricas?
Diante da ausência de um guia próprio da ANVISA, a segurança de um excipiente em uma formulação pediátrica deve ser sustentada por uma avaliação crítica das evidências disponíveis, considerando a população-alvo e a exposição prevista, alinhada às referências internacionais já consolidadas pelo EMA, FDA, ICH e OMS.
Além do conjunto dos dados disponíveis, a abordagem de definição de limites de ingestão aceitável deve ser avaliada caso a caso, considerando o produto em estudo, as doses individuais e máximas diárias de cada excipiente, a duração prevista do tratamento, a gravidade da condição tratada e as alternativas terapêuticas disponíveis, dentre outros aspectos importantes para a análise de risco. Dados toxicológicos de excipientes utilizados em outros tipos de produtos, como alimentos e cosméticos, também podem complementar o estudo, quando aplicável e com os ajustes necessários.
Quando as evidências disponíveis não são suficientes para sustentar a segurança do excipiente na faixa etária e exposição pretendidas, pode ser necessária a geração de dados adicionais, que podem incluir estudos farmacocinéticos, estudos não clínicos adicionais (inclusive estudos em animais juvenis quando cientificamente justificados) ou, quando apropriado, dados clínicos.
Cabe também salientar que um excipiente já utilizado em outro medicamento pediátrico não está automaticamente "aprovado" para qualquer nova formulação. A avaliação da segurança do excipiente deve considerar as características do produto e o contexto específico de uso.
Qual o impacto da avaliação de excipientes no desenvolvimento farmacêutico?
A avaliação de segurança de excipientes deve fazer parte do planejamento do desenvolvimento, e não apenas surgir como uma exigência regulatória durante o processo de registro.
Pensando no dia a dia da indústria, para produtos novos, esta avaliação pode contribuir para a definição da especificação do produto, enquanto para produtos em etapa de pós-registro, a robustez desta avaliação poderá garantir que o produto mantenha a especificação ou apontar a necessidade de alterações no produto.
Antecipar a avaliação de segurança de excipientes não é apenas uma forma de manter o cronograma geral do projeto, mas principalmente reduzir o risco regulatório e proteger o paciente que menos tolera margem de erro: a criança.
Perguntas frequentes sobre avaliação de segurança de excipientes pediátricos
Preciso avaliar um excipiente que já é amplamente utilizado em medicamentos adultos?
Sim. Uso amplo em adultos não garante segurança em crianças. As diferenças da razão superfície corporal/peso e da maturação do organismo em crianças podem alterar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do excipiente, levando a um cenário diferente de exposição e, consequentemente, de risco.
A presença do excipiente em outro medicamento pediátrico é suficiente?
Não. Um excipiente já utilizado em outro medicamento pediátrico não está automaticamente "aprovado" para uma nova formulação. A avaliação deve considerar o contexto específico de uso: características do produto, faixa etária, exposição, duração do tratamento e via de administração.
Preciso necessariamente realizar um novo estudo toxicológico?
Não. A lógica adotada por EMA, FDA e OMS parte de uma hierarquia/peso de evidências já disponíveis (dados de literatura, regulatórios, de outros usos do excipiente). Novos estudos, sejam farmacocinéticos, não clínicos adicionais (incluindo animais juvenis, quando justificado) ou clínicos, só são recomendados quando essas evidências existentes se mostram insuficientes para sustentar a segurança na faixa etária e exposição pretendidas.
Como determinar se a dose de ingestão do excipiente é aceitável?
Por meio de análise caso a caso, considerando as doses individual e máxima diária do excipiente no produto, a faixa etária, a duração prevista do tratamento, a gravidade da condição tratada e as alternativas terapêuticas disponíveis. Não há, de forma geral, um limite único de ingestão diária aplicável à maioria dos excipientes, exceto para um grupo restrito já bem caracterizado (como álcool benzílico, propilenoglicol, etanol e corantes azo).
Quando uma avaliação toxicológica pode evitar a necessidade de novos estudos?
Quando a análise crítica das evidências já existentes, incluindo dados toxicológicos do excipiente em outros usos (alimentos, cosméticos), com os ajustes necessários, for suficiente para sustentar sua segurança na faixa etária e exposição pretendidas para aquele produto específico. É esse racional de peso de evidências (weight of evidence), adotado por EMA, FDA e OMS, que permite dispensar a geração de novos dados quando o conjunto disponível já é robusto.
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Miriana Machado, PhD, DABT
Sobre a autora: Miriana Machado, PhD, DABT, é Diretora Técnica da InnVitro Suporte e Gestão em Toxicologia. Diplomada pelo American Board of Toxicology (ABT) em 2024, integra o corpo técnico responsável pela avaliação de segurança não clínica de medicamentos, incluindo produtos destinados à população pediátrica.
Referências
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 753, de 28 de setembro de 2022. Dispõe sobre o registro de medicamentos de uso humano com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, inovadores, genéricos e similares. Brasília, DF: Diário Oficial da União, 2022.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Gerência de Avaliação da Qualidade de Medicamentos Sintéticos (GQMED). POP-F-ANVISA-159: diretrizes baseadas em risco para avaliação da qualidade no registro e nas mudanças pós-registro de medicamentos sintéticos e semi-sintéticos. Versão 00. Brasília, DF: Anvisa, 2024.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 948, de 12 de dezembro de 2024. Dispõe sobre os requisitos sanitários para a regularização de medicamentos de uso humano. Brasília, DF: Diário Oficial da União, 2024.
EUROPEAN MEDICINES AGENCY. Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. EMA/CHMP/QWP/805880/2012. Londres: EMA, 2013. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-pharmaceutical-development-medicines-paediatric-use_en.pdf. Acesso em: 2 set. 2026.
UNITED STATES. Food and Drug Administration. Guidance for industry: nonclinical studies for the safety evaluation of pharmaceutical excipients. Rockville: FDA, 2005.
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UNITED STATES. Food and Drug Administration. S11 nonclinical safety testing in support of development of pediatric pharmaceuticals: guidance for industry. Silver Spring, MD: U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), 2021.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: forty-sixth report. Geneva: WHO, 2012. (WHO Technical Report Series, n. 970). Annex 5: Development of paediatric medicines: points to consider in formulation.
