Atualizações regulatórias sobre Qualificação de Impurezas e Produtos de Degradação em medicamentos: o que temos de novo?

Nos últimos meses, tivemos importantes avanços regulatórios na área de qualificação de impurezas e produtos de degradação (PD) em medicamentos, com a publicação de diretrizes no Brasil e no exterior.

Complementando as diretrizes RDC n° 964/2025 e Guia n° 79/2025 publicadas pela ANVISA em fevereiro e abril de 2025 (leia mais em https://www.innvitro.com/post/qualifica%C3%A7%C3%A3o-de-impurezas-em-medicamentos-rdc-964-2025-anvisa), destaca-se o Guia n° 83/2025 - Guia para submissão de estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação em medicamentos, versão 1 (em consulta pública até junho/2026) e o documento Reflection paper on the qualification of non-mutagenic Impurities publicado pela EMA em janeiro de 2026.

Em relação à avaliação da segurança de impurezas orgânicas, as recomendações destas diretrizes devem ser consideradas em conjunto com os guias internacionais ICH Q3B/2006 e ICH M7/2023 (Figura 1).

Figura 1. Representação esquemática da complementariedade entre diretrizes internacionais (ICH Q3B/2006, ICH M7/2023 e EMA/2026) e normativas nacionais (RDC n° 964/2025 e Guia nº 83/2025).

Conforme discutido anteriormente no post https://www.innvitro.com/post/qualifica%C3%A7%C3%A3o-de-impurezas-em-medicamentos-rdc-964-2025-anvisa, a avaliação da segurança biológica de impurezas orgânicas permanece com o enfoque em dois pilares toxicológicos: mutagenicidade e toxicidade geral.

Para a avaliação da mutagenicidade de impurezas/PD, devem ser seguidos os preceitos do guia ICH M7/2023 tanto os ensaios necessários quanto a estratégia para a definição dos limites de ingestão aceitáveis. Quando a impureza é não mutagênica ou é originada a partir de um Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) genotóxico e/ou que se enquadra no Guia ICH S9/2009 (medicamentos antitumorais indicados para o tratamento de pacientes com doenças avançadas e com opções terapêuticas limitadas), a definição dos limites de ingestão aceitáveis deve ser baseada em dados de toxicidade geral.

Então o que mudou na prática sobre a etapa de qualificação de impurezas orgânicas em medicamentos?

A resposta é: as novas diretrizes trouxeram uma maior clareza no fluxo de avaliação e uma ampliação de abordagens válidas para a investigação do potencial toxicológico das impurezas.

Enquanto a RDC 964/2025 e o guia 79/2025 trazem recomendações gerais sobre o fluxo de análise de impurezas/PD e não apresentam alterações nos limites previamente definidos nas diretrizes anteriores e no guia ICH Q3B/2006 (leia mais em https://www.innvitro.com/post/qualifica%C3%A7%C3%A3o-de-impurezas-em-medicamentos-rdc-964-2025-anvisa),o Guia 83/2025 e o documento Reflection Paper da EMA , fornecem informações mais aprofundadas sobre as abordagens técnico-científicas aplicáveis à avaliação da segurança biológica de impurezas/PD para as condições I, IV e VI previstas na RDC 964/2025. Em especial, as diretrizes sugerem estratégias alternativas à realização de estudos de toxicidade em animais para qualificação de impurezas, alinhando-se aos princípios dos 3Rs na experimentação animal (Replacement, Reduction e Refinement).

Para a avaliação da mutagenicidade, o Guia 83/2025 apresenta o mesmo racional estabelecido pelo guia ICH M7/2023, descrevendo com mais detalhes os protocolos e requisitos dos estudos de mutagenicidade geralmente realizados para avaliação de impurezas como modelos in silico (baseados em regras e em estatística) e in vitro (Teste de Ames). O guia também aborda ensaios de genotoxicidade in vitro e in vivo como o Ensaio de Micronúcleos, um dos métodos que podem ser utilizados como estudos de follow-up de um resultado positivo in vitro (Figura 2).

Na parte de toxicidade geral, as mudanças foram mais significativas. A abordagem da caracterização da impureza como metabólito significativo está mais aprofundada nas novas diretrizes da ANVISA e da EMA, trazendo a importância de racionais completos que englobem estudos em animais ou humanos com dados quantitativos de exposição sistêmica para a comprovação da segurança da impureza no nível especificado . Em relação a estudos de toxicidade geral, embora a realização de ensaios tradicionais em animais com a impureza em estudo seja um estratégia aceita, tanto a ANVISA como a EMA salientam as suas limitações e aspectos críticos que devem ser considerados no desenho experimental como, por exemplo, o uso da impureza isolada ao invés do produto acabado ou IFA contendo a impureza . Além disso, as novas diretrizes incentivam fortemente o uso de abordagens modernas e integradas de avaliação de risco para a avaliação da toxicidade geral de impurezas/PD (Figura 2), refletindo o que já vinha sendo discutido pela ANVISA em simpósios e encontros técnicos nos últimos anos. Como estratégias aceitáveis, são citadas:

• revisão crítica de dados da literatura técnico-científica;

• abordagens read-across baseadas em substâncias análogas com perfil toxicológico bem caracterizado;

• avaliação de aspectos da relação estrutura-atividade (SAR) para a classe;

• análises in silico exploratórias para desfechos de toxicidade geral;

• integração de dados de metabolismo, farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK);

• ensaios in vitro para desfechos considerados relevantes para a impureza/PD.

Com base no conjunto dos dados obtidos, considerando todos os aspectos que determinam o nível de preocupação, que devem ser devidamente justificados e combinados em uma avaliação de Peso de Evidência (WoE - Weight of Evidence), deve ser demonstrada a segurança biológica da impureza no nível pretendido, dispensando, em muitos casos, a realização de novos estudos de toxicidade geral em animais.

Cabe mencionar que o Guia n° 83/2025 está em consulta pública até junho/2026, o que pode trazer ajustes futuros no documento. No entanto, como ele está em geral alinhado às recomendações atuais da EMA, não é esperado que a publicação da versão final traga alterações impactantes nas estratégias e racionais já apresentados na versão 1.

Figura 2. Representação esquemática das abordagens que podem ser aplicadas na avaliação da mutagenicidade e de toxicidade geral de impurezas/PD.

Assim, analisando tecnicamente, em relação às novas orientações sobre os estudos de toxicidade em animais, na nossa experiência, entendemos a importância da avaliação da impureza isolada como substância teste nos ensaios, pois aumenta a sensibilidade do ensaio para a identificação dos efeitos tóxicos (e dose-resposta) induzidos pela impureza e não pelo IFA, facilitando a definição de Pontos de Partida mais robustos para serem utilizados nos cálculos de definição de limites de ingestão aceitáveis. No entanto, também sabemos o quanto a necessidade destes ensaios pode impactar os projetos na prática pois, além dos longos prazos de realização dos estudos toxicológicos, muitas vezes o projeto esbarra na obtenção de grandes quantidades de uma impureza isolada devido à inviabilidade técnica de síntese ou de prazo. Assim, a maior flexibilização das diretrizes quanto ao uso de abordagens alternativas é uma oportunidade importante para a avaliação de impurezas e pode auxiliar várias indústrias. Entretanto, é fundamental que as evidências que comprovem a segurança da impureza sem a realização de ensaios in vivo sejam discutidas de maneira robusta e apresentadas claramente nos Relatórios submetidos à ANVISA.

Por outro lado, quando a análise crítica do conjunto dos dados realmente aponte a necessidade de estudos de toxicidade em animais, estes devem ser conduzidos de acordo com protocolos OECD específicos e em laboratórios que tenham monitoramento BPL (Boas Práticas de Laboratório) para o tipo de ensaio. Além disso, o estudo deve ter um desenho experimental apropriado às particularidades da impureza e do produto (dose clínica, tempo de tratamento etc.) É importante salientar que o objetivo destes estudos é investigar o perfil toxicológico da impureza e gerar dados, como NOEL/NOAEL/LOAEL, para serem empregados como Ponto de Partida na definição de limites aceitáveis. Assim, a escolha principalmente das doses e períodos de exposição são peças-chave para a assertividade do estudo.

Outro ponto que merece destaque é a ampliação da aceitação de abordagens in silico para avaliação da toxicidade e maior clareza sobre seus aspectos críticos. Diferente da avaliação do potencial mutagênico, cujos critérios de aplicação de modelos in silico já estão bem solidificados, para a avaliação de toxicidade geral não havia guias oficiais que apresentassem o escopo de aplicação e princípios gerais de estudos in silico incluindo (Q)SAR (para desfechos de toxicidade geral), SAR, read-across e outras análises na avaliação da toxicidade de impurezas.

Então qual é a melhor estratégia para avaliação da toxicidade geral de uma impureza? As estratégias alternativas garantem que não será necessária a realização de um estudo em animais?

A resposta é: a robustez do conjunto dos dados toxicológicos da impureza em estudo é que vai nortear a escolha da(s) melhor(es) estratégia(s) a ser(em) empregada(s) em cada caso. Dependendo dos gaps encontrados, pode ser necessária a complementação da avaliação por meio de estudos in silico e in vitro e, em último caso, estudos in vivo.

Desta forma, é essencial que a avaliação da segurança biológica de impurezas seja realizada por toxicologistas com experiência na área para que possa ser realizada uma análise criteriosa dos dados existentes, identificação da necessidade de complementação de dados e um planejamento e desenho experimental adequado para responder à pergunta específica para aquela impureza em estudo.

A qualificação de impurezas é um processo sequencial em várias etapas e pode envolver diferentes caminhos. Uma avaliação abrangente, baseada nas diretrizes mais recentes e executada por especialistas competentes, é a melhor estratégia para encurtar prazos e otimizar investimentos. Acima de tudo, ela é indispensável para garantir que produtos seguros e de alta qualidade cheguem efetivamente ao mercado, priorizando a proteção à saúde pública.

Se você quer saber mais sobre estas atualizações e os impactos das normas nos seus produtos, entre em contato em nossos canais de atendimento.

Obrigada pela sua audiência! Até breve!

Miriana Machado, PhD, DABT

REFERÊNCIAS UTILIZADAS:

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2015. Guia n° 04/2015 (versão 1): Guia para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos.

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2025a. Guia n° 79/2025 (versão 1): Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação.

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2025b. Guia n° 83/2025 (versão 1): Guia para submissão de estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação em medicamentos.

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2025c. Resolução da Diretoria Colegiada n° 964 de 20 de fevereiro de 2025. Estabelece os requisitos gerais para a realização dos Estudos de Degradação Forçada em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos e define os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação nestes mesmos produtos.

EMA – EUROPEAN MEDICINE AGENCY. 2026. Reflection paper on the qualification of non-genotoxic impurities (EMA/CHMP/4299/2026).

ICH – INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. 2006. IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2). Current Step 4 version dated 2 June 2006.

ICH – INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. 2023. ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENICRISK M7(R2). Current Step 4 version dated 3^rd April 2023.

ICH – INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. 2009. NONCLINICAL EVALUATION FOR ANTICANCER PHARMACEUTICALS. Current Step 4 version dated 29^th October 2009.