Conheça as novas recomendações da ANVISA sobre Qualificação de Impurezas e Produtos de Degradação em Medicamentos

No dia 16/04/25 entrou em vigor o novo guia brasileiro emitido pela ANVISA sobre avaliação de impurezas e produtos de degradação em medicamentos - Guia nº 79/2025 - Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação, versão 1, com período de contribuições até 13/10/25 (ANVISA, 2025a). O guia tem como objetivo expor a opinião da Agência e demonstrar o melhor entendimento para o cumprimento da RDC nº 964/2025 também recentemente publicada (ANVISA, 2025b).

Em relação à etapa de qualificação, que corresponde à comprovação da segurança das impurezas ou produtos de degradação (PD) individuais ou de um determinado perfil de impurezas especificado, as novas diretrizes mantem os mesmos limites especificados no guia ICH Q3B (ICH, 2006) (Tabela 1).

Tabela 1. Limites de notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos (Fonte: ANVISA, 2025b). 1 Quantidade máxima do IFA administrado por dia, conforme posologia indicada na bula do medicamento. 2 Os limites dos produtos de degradação são expressos como a porcentagem do insumo farmacêutico ativo ou como a administração total diária (ATD) de um produto de degradação. Limites mais baixos podem ser apropriados se o produto de degradação for excepcionalmente tóxico. 3 Limites mais elevados devem ser cientificamente justificados.

Então o que mudou quanto às recomendações da ANVISA sobre a qualificação de impurezas ou PD?

De uma forma geral, as novas diretrizes trazem maiores opções para a qualificação de impurezas ou PD, fornecendo também maior detalhamento científico das abordagens.

Dentre as alterações, destaca-se o maior número de condições para a qualificação das impurezas ou PD. A RDC nº 964/2025 estabelece que o produto de degradação poderá ser considerado qualificado quando:

I - o PD for um metabólito significativo encontrado durante estudos em humanos ou animais;

II - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um PD estiverem de acordo com monografias vigentes de compêndios oficiais, referente ao produto objeto de análise (na forma farmacêutica e via de administração propostas para uso);

III - a exposição for igual ou inferior ao expresso na lista publicada em Instrução Normativa específica e suas atualizações;

IV - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um PD estiverem adequadamente justificados em literatura científica;

V - para medicamentos genéricos e similares, quando a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um produto de degradação forem similares à quantidade do mesmo PD observado para um medicamento comparador que tenha se adequado previamente aos requisitos desta Resolução; ou

VI - a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um PD não exceder a exposição demonstrada em estudos de toxicidade.

Quando a qualificação for baseada em avaliação da segurança biológica (condições IV e VI), a RDC nº 964/2025 mantem a recomendação da determinação do perfil de segurança da impureza/ PD por meio de avaliação de mutagenicidade e estudos gerais de toxicidade, citando como referências base o guia ICH M7 e o guia da ANVISA sobre a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos (ANVISA, 2013; ICH, 2023). Já o Guia nº 79/2025 não detalha como deve ser feita a avaliação da segurança para estas condições, no entanto cita como referência o guia da ANVISA “Perguntas e Respostas: Fluxo de análise de qualificação de impurezas e produtos de degradação de medicamentos classificados como sintéticos e semissintéticos” (ANVISA, 2019).

Para a avaliação da segurança de impurezas/PD, de acordo com os guias internacionais, diferentes abordagens e métodos podem ser utilizados, os quais podem incluir dados da literatura, ferramentas computacionais e/ou ensaios biológicos, dependendo do tipo e uso de produto e grau de conhecimento de seus mecanismos de ação e riscos toxicológicos (leia mais em https://www.innvitro.com/post/qualifica%C3%A7%C3%A3o-de-impurezas-e-produtos-de-degrada%C3%A7%C3%A3o-de-produtos-farmac%C3%AAuticos).

Por fim, após a avaliação dos perfis genotóxico e de toxicidade geral da impureza ou PD, deve ser realizada uma análise do conjunto dos dados juntamente com características do produto (dose diária, duração do tratamento, população-alvo, indicação clínica etc.), para análise de peso de evidência e então definida a abordagem aplicável para a determinação dos limites seguros de exposição para aquela impureza ou PD. Em alguns casos, pode ser necessária a complementação dos dados por meio da realização de novos estudos in vitro ou in vivo para compreender melhor o mecanismo de ação e/ou perfil de resposta com ou sem limiar (Threshold). Cabe também salientar que não basta a realização de estudos, é fundamental que o Relatório apresente de maneira clara os dados e racionais utilizados para refletir a segurança da impureza ou PD na especificação pretendida para o produto.

Em resumo, as novas recomendações da ANVISA sobre qualificação de impurezas e produtos de degradação em medicamentos estão alinhadas aos preceitos atuais dos principais órgãos internacionais de referência, trazendo vantagens técnico-científicas tanto para o setor regulado quanto para o regulador.

A InnVitro conta uma equipe técnica altamente qualificada e com experiência em avaliação da segurança / qualificação de impurezas e produtos de degradação. Entre em contato em nossos canais de atendimento.

Obrigada pela sua audiência! Até breve!

Miriana Machado, PhD, DABT

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Referências:

ANVISA - AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2013. Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Versão 2, de 31 de janeiro de 2013.

ANVISA - AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2015a. Guia para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos. Guia 04/2015, Versão 1, de 04 de dezembro de 2015.

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2015b. Resolução da Diretoria Colegiada N° 53 de 04 de dezembro de 2015. Estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2019. Perguntas e Respostas - Fluxo de análise de qualificação de impurezas e produtos de degradação de medicamentos classificados como sintéticos e semissintéticos. 1ª Edição. Publicado em 18 de julho de 2019.

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2025a. Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação. Guia n° 79/2025 – versão 1.

ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. 2025b. Resolução da Diretoria Colegiada N° 964 de 20 de fevereiro de 2025. Estabelece requisitos gerais para a realização dos Estudos de Degradação Forçada em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos e define os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação nestes mesmos produtos.

EMA - EUROPEAN MEDICINES AGENCY. 2024. Draft Reflection paper on the qualification of non-mutagenic impurities. Version dated 2 December 2024.

ICH – INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. 2006. Impurities in New Drug Products Q3B(R2). Current Step 4 version dated 2 June 2006.

ICH – INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. 2023. Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7(R2). Current Step 4 version dated 3rd April 2023.