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Inibidores às respostas aos danos do DNA (DDR) e a busca de novas drogas para o tratamento de câncer

Atualizado: 24 de abr. de 2023

Os danos no DNA ocorrem de maneira contínua durante o período da vida das células, sendo constantemente corrigidos por mecanismos celulares enzimáticos de reparação. As alterações no DNA podem ser provocadas por produtos do metabolismo celular como espécies reativas de oxigênio ou agentes ambientais como radiação ionizante (IR), luz ultravioleta (UV) e produtos químicos. Para combater tais ameaças e manter a integridade da informação genética, as células desenvolveram uma variedade de sistemas específicos de detecção e reparo de danos ao DNA. Estes mecanismos são acionados ou ativados em momentos específicos do ciclo celular, de acordo com a identificação de uma lesão.


DDR - Inibidores de Danos do DNA
* Crédito da Imagem para University of Cambridge

Diversas proteínas e mecanismos estão envolvidos na reparação dos danos ao DNA (DDR - DNA Damage Response). Desta forma, estes mecanismos se tornaram fonte de pesquisa para desenvolvimento de fármacos há alguns anos, principalmente os fármacos que são utilizados na terapia de câncer. Sabe-se que os processos oncológicos são originados do acúmulo de lesões no DNA da célula, como por exemplo, os que levam ao desenvolvimento de polimorfismos encontrados nos genes BRCA1 e BRCA2 em tumores mamários.


A ampla variedade de proteínas chaves associadas ao DDR possibilita o aumento de alternativas de tratamento. Exemplos utilizados com sucesso na rotina clínica são os medicamentos empregados para inibir a enzima PARP (PARPi). Essa enzima tem por função localizar a lesão de cadeia simples de DNA e ativar o mecanismo de reparo por excisão de base (BER), evitando alterações moleculares. Isso acontece rotineiramente durante a vida da célula. A enzima possui a mesma função em células cancerosas e, ao ser inativada, o mecanismo de correção da célula que apresenta alterações moleculares não é acionado, levando à sua morte e posterior sucesso no tratamento.


Além da enzima PARP, a enzima DNA-PK e as proteínas ATM/ATR também se tornaram alvo de pesquisas e desenvolvimento de fármacos. A enzima DNA-PK atua identificando as quebras duplas (DSBs) que aconteceram no DNA. Ela realiza a mediação da junção de extremidades não homólogas (NHEJ), que une DSBs. Por sua vez, a proteína ATR é responsável pela sinalização de lesão de fita simples de DNA (ssDNA), ativando a via de reparo por junção das extremidades não-homólogas (NHEJ). A proteína ATM detecta e responde principalmente às quebras de cadeias duplas de DNA (DSBs) e ativa a via de reparo por recombinação homóloga (HR). Devido a essas três proteínas atuarem em locais e vias de reparo diferentes, o desenvolvimento de terapias que agem nessas vias chaves, tornou-se importante para o aumento do sucesso nos tratamentos oncológicos.


Alguns fármacos como talazoraparib, rucaparib, prexasertib, ceralasertib e adavorsertib, que são inibidores da enzima PARP, estão sendo usados e testados em diferentes tipos de tumores. Os inibidores da enzima DNA-PK, LY294002, NU7026, NU7441, IC86621, IC87102, IC87361, OK-1035, SU11752, vanilina, NK314, IC486241, M9831, nedisertib e CC-115 estão em fase de testes pré-clínicos e clínicos para determinar o quanto a sua utilização é segura e efetiva, para então tornarem-se disponíveis como mais uma alternativa farmacológica no tratamento oncológico.


Percebe-se que, com o avanço das tecnologias disponíveis para o desenvolvimento de fármacos, o DDR torna-se uma ótima fonte de pesquisa. Por ter uma pluralidade de mecanismos, possui ao mesmo tempo uma variedade considerável de alvos para tratamentos cada vez mais eficazes e a esperança de provocar danos cada vez menores ao usuário.


O tema é bastante amplo e requer um olhar científico aguçado. Se você está interessado em saber mais, entre em contato em nossos canais de atendimento. Teremos prazer em atender você.


Agradecemos a sua audiência. Até breve.


João Antonio Pêgas Henriques, PhD e Emelin Pappen, MsC


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